국내 연구진이 헴 산소화효소 2 (Heme oxygenase 2, 이하 HO2)가 전이성 암의 바이오마커(Biomarker)로서 활용될 수 있으며 HO2의 기능을 억제하는 종양개시세포 근적외선 프로브(Tumor-initiating cell near-infrared probe, 이하 TiNIR, 타이니어*)로 암 전이를 제어하는 새로운 방법을 제시했다. 이 연구 결과는 추후 전이성 암에 대한 새로운 억제 메커니즘 제시 및 치료제 개발에 활용될 것으로 기대된다.
* 타이니어(Tumor-initiating cell near-infrared probe, TiNIR) : HO2 추적 및 억제 형광탐침자
한국기초과학지원연구원(원장 양성광, 이하 KBSI)은 광주센터 이성수 박사 연구팀이 국립순천대학교(총장 이병운, 이하 순천대) 의생명과학과 김종진 교수 연구팀, 약학과 장동조 교수 연구팀과 공동으로 타이니어(TiNIR)의 암전이 억제 효과를 생체영상화, 면역조직화학법, 3차원 홀로토모그래피 기술, RNA 시퀀싱 및 마우스 모델 동물을 이용하여 메커니즘을 규명하고 HO2가 새로운 항암 표적으로써, 유의하다는 연구결과를 생의학분야 권위지인 ‘Biomaterials Research’誌 온라인 판에(4월 26일자) 게재했다고 7일 밝혔다.
HO2는 세포에서 헴*(heme)을 분해하는 효소로, 세포 항상성 유지에 중요한 역할을 하며 활성산소(reactive oxygen species, 이하 ROS)를 제거하는 시스템을 제어하는 것으로 알려져 있으며, 특히, HO2는 기존 연구에서 종양 줄기세포의 추적 및 치료를 위한 바이오마커로 보고된 바 있다.
* 헴(heme) : 혈액에서 산소를 결합시키는 데 필요한 헤모글로빈의 고리 모양의 철 함유 분자 성분
순천대 연구팀은 전이성 암에서 HO2 단백질 발현 증가를 확인하였고, 기능이 억제됨에 따라 세포 내 ROS 축적 및 인산화 제어를 통해 최종적으로 세포골격 합성과 세포주기를 억제함으로써 전이암 치료의 가능성을 확인했다. HO2 억제제로 사용한 TiNIR는 치료 효과 이외에도 형광 특성으로 인해 전이성 암을 추적할 수 있는 프로브(탐침자)로 진단과 치료를 동시에 시행하는 신개념 기술을 일컫는 테라그노시스*(theragnosis) 분야에서의 활용 가능성을 확인하였다.
* 테라그노시스(theragnosis) : 테라그노시스란 치료를 뜻하는 `테라피(Therapy)'와 진단을 뜻하는 `디아그노시스(Diagnosis)'의 합성어이며, 질환의 진단 및 치료를 동시에 수행 할 수 있는 기술을 의미함
그림1. 암전이 억제제 TiNIR의 기작_TiNIR에 의한 HO2의 발현 저해, 그리고 이를 통하여 발생된 활성산소가 암세포의 세포 주기 및 이동 억제를 유발, 암전이를 억제하는 것을 직접적으로 규명
KBSI 이성수 박사 연구팀은 3차원 홀로토모그래피 정량 분석기술을 폐암 전이암에서 활용, TiNIR 처리 후 살아있는 폐암세포의 움직임을 세계 최초로 실시간으로 분석했다. 그 결과, 대조군과 비교하여 속도와 총 이동거리가 의미있는 수준으로 감소한 것을 확인했으며, 또한 대조군과 TiNIR를 처리한 폐암세포를 각각 ‘활발히 움직이는 그룹’과 ‘거의 움직이지 않는 그룹’으로 분류했을 때 TiNIR를 처리한 암세포에서 ‘거의 움직이지 않는 그룹’의 비율이 대조군보다 월등히 높은 것을 확인함으로써, TiNIR의 암세포 이동 저해 효과를 확인하고 더 나아가 전이 억제 가능성을 증명하였다.
그림2. TiNIR 처리 후 폐암세포주의 이동능력이 감소하는 것을 검증_3차원 홀로토모그래피 현미경을 통한 TiNIR 처리 후 폐암세포주의 이동능력 감소 관찰, 정량 및 대조군과의 차이 분석
KBSI 이성수 박사는 “이번에 적용한 3차원 홀로토모그래피 기술은 살아있는 암 질환세포의 운동성을 실시간 추적하고 정량적으로 분석할 수 있다는 점에서 차별성이 있다” 며, “앞으로 3차원 홀로토모그래피를 활용한 실시간 세포 추적 이미징 분석 기법은 암질환 극복 신약 개발 전략 제시에 시금석이 될 것으로 기대된다” 고 밝혔다.
순천대 김종진 교수는 “새로운 전이암 바이오마커 HO2와 선택적 억제제인 TiNIR 활용 치료법으로 암 환자의 절반이상이 겪는 전이를 관리할 수 있을 것으로 예상되며 향후 암 예방, 진단 그리고 치료 전략에 새로운 패러다임이 될 것으로 보인다” 고 밝혔다.
본 연구결과는 과학기술정보통신부-한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 신진연구), KBSI의 광주센터 운영사업과 기초과학연구원의 지원으로 수행됐으며, 생의학분야 권위지인 ‘Biomaterials Research’誌 온라인판에 4월 26일 게재 되었다.
* 논문명 : Targeting Heme Oxygenase 2 (HO2) with TiNIR, a theragnostic approach for managing metastatic non-small cell lung cancer[IF=11.3, 순천대 문슬기(공동제1저자), 순천대 심현보(공동제1저자), KBSI 이재혁(공동제1저자), KBSI 이성수(공동교신저자), 순천대 장동조(공동교신저자), 순천대 김종진(공동교신저자)]
KBSI 광주센터는 노화연구시설이 보유한 3차원 홀로토모그래피 현미경(HT-X1), 발광-형광 전임상 분자영상시스템(IVIS Spectrum), 다량샘플 미토콘드리아 기능분석기(Seahorse XFe86), 마이크로·나노 CT, 비선형다중여기시스템 등 바이오 분야 첨단연구장비를 바탕으로 분석과학 기반 국가․사회적 현안 해결, 지역 과학기술 및 산업 발전에 이바지하고 있다. <끝>
