저산소증 찾아내 암 진단하는 신개념 이미징 프로브 개발 종양 저산소증 감지하여 형광 및 화학교환포화전이(CEST) 반응 실시간 확인 의약화학분야 국제학술지 Journal of Medicinal Chemistry誌 표지논문 선정
사진1. 논문 표지
고형암의 종양 내부에 발생하는 저산소증만 감지할 수 있는 신개념 조영기술이 개발됐다. MRI는 물론 광학 이미징까지 이중모드 관찰이 가능하여, 향후 암 진단 및 치료제 개발에 새로운 전환점이 될 수 있을 것으로 기대된다.
한국기초과학지원연구원(원장 신형식, 이하 KBSI)은 바이오융합연구부 홍관수 박사 연구팀과 미국 텍사스대학교 Sessler 교수 연구팀이 공동으로 종양의 저산소증에 반응하여, 신호를 발생하는 감응성 바이모달(MRI․광학 혼합) 이미징 프로브를 개발했다고 25일(수) 밝혔다. * 프로브(Probe) : 단백질이나 유전자 등을 확인하는 데에 활용하는 분자 화합물
고형암에서 주로 나타나는 저산소증은 암 진행과 전이를 일으키는 주원인으로, 이를 제대로 감지하면 보다 유리한 임상결과를 얻을 수 있다. 또한, 종양 저산소증은 항암치료의 내성과도 연관있는 것으로 알려져 있다. 이에, 저산소증이 있는 종양 조직에만 선택적으로 반응하여, MRI 또는 광학 영상 신호를 내는 형광 프로브의 개발은 보다 정밀하게 암의 위치와 형태를 감지․식별할 수 있게 해준다는 점에서, 매우 유용한 기술이다.
그림. 이미징 프로브의 구조·원리 및 이중모드 이미징 결과_오른쪽 구조를 갖는 이미징 프로브(NO2-Eu)가 암 조직 저산소증의 대표인자인 NTR(nitroreductase)에 의해서 광신호 발생 및 화학교환포화전이(CEST)로 인해 조영효과가 나타나는 과정
이번에 개발한 프로브(NO2-Eu)는 이온이 포함된 형태로 합성한 것으로, 저산소 환경하에서 화학교환포화전이(CEST)*에 의한 자기공명영상(MRI)과 광학 신호를 발현하도록 했다. 프로브가 저산소증에 의해 활성화되면, NO2-Eu에서 NH2-Eu로 환원되어 발광 신호가 발현되며, 화학교환포화전이로 인해 MRI에서 조영 효과의 증강이 일어나게 된다. * 화학교환포화전이(CEST; chemical exchange saturation transfer) : 양성자 교환이 가능한 생체 내 분자들(NH2-, amine)을 여기시키면, 여기된 양성자의 일부가 주위 물분자 양성자와 에너지를 주고받게 되며, 결과적으로 물분자 신호가 일부 감소하는 현상이 발생한다. 이를 증폭시켜 아민기에서 주어지는 신호만을 영상화하는 것이 CEST 영상임.
또한, 프로브는 실험관, 세포 및 생체 수준에서 모두 암세포의 검출이 가능하도록 개발됐다. 프로브 광학 신호가 정상 수준 대비 저산소증 상태에서 약 3배 증가하는 것을 대장암 세포 실험을 통해 관찰했으며, 대장암 세포를 이식한 실험쥐 동물 모델에서는 종양 부위에서 2배 정도 증가하는 것을 CEST MRI 영상으로 확인할 수 있었다.
이번에 개발한 프로브 기술은 실제 생체 환경에서 발생하는 암 발생 부위를 다각적인 관찰 방법으로 정밀 분석할 수 있다는 점에서, 항암제 내성이나 전이가 심한 난치성 암 등의 조기 발견․진단 및 실시간 모니터링은 물론, 암 표적 약물의 반응 분석 및 효능 평가에도 큰 도움이 될 것으로 전망된다.
KBSI 홍관수 박사 연구팀은 이번 기술 개발에서 연구총괄을 맡았고, 미국 텍사스대 Sessler 교수 연구팀은 합성 아이디어 수립 및 연구방향 제시 등을 수행했다.
사진2. 공동연구자 사진_(왼쪽부터) 홍관수 책임연구원(공동교신저자), 미국 텍사스오스틴대 조나단 세슬러 교수(공동교신저자), 조지현 책임연구원(공동교신저자), Sanu Karan 학생연구원(공동제1저자), 조미영 연구원(공동제1저자)
본 연구결과는 국가과학기술연구회의 창의형 융합연구사업과 한국연구재단 중견연구사업의 지원으로 진행됐으며, 의약화학분야 저명 국제 학술지인 Journal of Medicinal Chemistry지 [논문명 : Hypoxia-responsive luminescent CEST MRI agent for in vitro and in vivo tumor detection and imaging, IF=7.446, JCR 상위 5.03%, 홍관수(공동교신저자), 조지현(공동교신저자), 미국 텍사스대 Sessler(공동교신저자)] 온라인판에 5월 18일(수) 표지 논문으로 게재됐다.
KBSI 홍관수 박사(현 바이오융합연구부장)는 “이중모드 개념으로 MRI와 광학 이미징 모두의 장점을 살릴 수 있는 최적화된 프로브를 개발한 것으로, 수용액, 세포 및 동물 모델에서 모두 그 가능성을 확인할 수 있었던 연구결과”라며, “생체 내에서 실시간 암 진단기술 및 암 치료제 개발에 획기적으로 활용될 수 있을 것”이라고 말했다. <끝> | 
