미세아교세포의 면역조절 기전 찾았다... 뇌암 치료의 새 지평

3차원 생체모사 세포칩의 다양한 활용, 미래 암 극복을 위한 새로운 방향성 제시

KBSI-인천대 공동연구, 의약학분야 국제학술지 Theranostics誌 논문 게재

 작은 세포칩으로 뇌교모세포종*과 뇌 면역세포인 미세아교세포의 상호작용을 들여다보고, 약물의 효능여부를 판단할 수 있는 플랫폼을 개발함에 따라 난치성 질환인 뇌암 치료제 개발에 탄력이 붙을 것으로 기대된다. 

 * 뇌교모세포종 : 뇌의 교세포에서 발생하는 뇌암으로, 뇌에서 일차적으로 발생하는 원발성 악성 뇌암의 80%를 차지할 정도로 가장 흔하고 심한 형태의 종양이다. 수술, 항암제, 방사선 치료에도 불구하고, 5년 생존율은 7% 미만으로 극복이 힘든 대표적 종양이다.

 한국기초과학지원연구원(원장 신형식, 이하 KBSI)은 연구장비개발부 김정아 박사 연구팀과 인천대학교(총장 박종태, 이하 인천대) 생명공학부 이원종 교수 연구팀이 공동으로 뇌암의 성장과 치료에 있어 중요한 역할을 하는 미세아교세포의 면역활성 조절과 이를 촉진하기 위한 약물 개발에 활용할 수 있는 약효평가 플랫폼 개발에 성공했다고 11월 3일(수) 밝혔다.

 이번 연구결과는 암세포 자체에 초점을 맞추기보다는 암과 상호작용하는 환경 내에서 하나의 약물로 다양한 유형의 세포를 동시 조절하여 미세아교세포의 면역항암 치료환경을 개선하는 것으로, 뇌암 치료의 새 지평을 열었다는 점에서 의미가 크다. 

 미세아교세포는 평소 가만히 있다가 처리해야 할 해로운 물질이 생기면 식작용을 하거나 다양한 면역기능을 담당하는데, 최근 미세아교세포가 뇌 주변의 상황을 감시하며 적재적소에서 뇌 활동을 보호하고 증진하는 항상성 유지와 질병 조절에도 크게 관여한다는 사실이 밝혀지면서 주목받고 있다.

 또한, 이 세포는 뇌의 보호나 회복은 물론 암의 성장을 저해하는 기능을 하지만, 어떤 환경에서는 정상세포를 공격하거나 암의 성장을 돕는 특징을 보이기도 한다. 효과적인 뇌암 치료를 위해서는 뇌암세포와 미세아교세포 간에 상호작용에 대한 이해를 돕는 플랫폼과 암의 성장을 저해하는 면역활성을 높일 수 있는 약물의 개발이 매우 중요하다.

그림1. 뇌교모세포종(GBM)과 미세아교세포(MG) 간의 환경조절을 위한 3차원 세포칩 기반 약물평가 플랫폼 모식도_miRNA-124가 탑재된 세포외소포체 기반 약물에 의해 암의 증식 및 M2-유형(암의 성장을 돕는 유형)의 미세아교세포 활성을 억제할 수 있음을 3차원 세포칩 플랫폼에서 관찰·증명함

 공동연구팀은 뇌암세포와 미세아교세포의 상호작용을 조절할 수 있는 주요 인자로, 우리 몸의 유전자 발현을 조절하는 microRNA를 세포외소포체 안에 탑재하는 방식으로 약물을 제조하였다. 세포외소포체는 microRNA를 몸안의 원하는 곳에 안전하게 실어나를 수 있는 운반체로서, 약물의 유입이 어려운 뇌혈관장벽까지 통과시킬 수 있는 유용한 약물 전달체이다. 

 특히, 많은 종류의 microRNA 중에서도 microRNA-124가 뇌암의 진행을 조절하는 중요한 역할을 할 수 있음을 확인했다. microRNA-124는 교모세포종에서 암의 성장, 이동, 전이를 억제하는 능력과 함께, 암의 성장을 돕는 미세아교세포의 활성을 막아내는 역할도 한다. 

 이번에 공동연구팀이 제조한 약물의 효능은 단일세포 차원이 아닌 뇌암과 미세아교세포가 함께 상호작용을 하는 뇌의 환경을 모사하여 만든 3차원 세포칩 안에서 검증되었다. 실제 종양환경과 기능과 특징이 유사한 3차원 환경에서 세포를 배양하여 약물후보물질의 독성과 효능을 평가한다는 점에서 정확도가 높은 장점이 있다. 

그림2. 뇌교모세포종(GBM)과 미세아교세포(MG)가 함께 존재하는 환경 하에서 자연 살해세포인 NK세포의 종양환경 내 침윤정도 비교_miRNA-124가 탑재된 약물이 암세포와 미세아교세포의 항암기전을 원활히 조절하여 NK세포의 침윤을 더 잘 유도할 수 있음을 확인함. 즉, miRNA-124에 의해 면역항암효과를 더욱 증진할 수 있을 것으로 예상됨.

 이러한 플랫폼 개발을 통해 배양된 세포들의 모양과 이동을 관찰·분석할 수 있고, 약물의 효능이 잘 발휘되는지 실시간 확인이 가능하다. 또한, 세포들간 상호작용을 통해 나타나는 면역항암 치료세포의 활성도를 예측할 수 있었다.

 KBSI 김정아 박사 연구팀은 3차원 세포칩을 통해 실제 뇌환경을 모사한 플랫폼 개발 및 약물효능 평가를 진행했으며, 인천대 이원종 교수 연구팀은 뇌암과 미세아교세포의 상호작용 환경 조절을 위한 세포외소포체 약물 개발에 참여했다. 

 KBSI 김정아 박사는 “실제 뇌암의 진행과 치료에 있어 미세아교세포의 역할이 매우 크며, 암과 함께 상호작용하는 환경을 조절함으로써 면역활성을 높이고 정확한 약효평가를 할 수 있는 생체모사 플랫폼 개발은 매우 중요하다”면서 “후속연구로 대량의 이미징 데이타를 높은 효율로 분석할 수 있는 인공지능기반 이미징 분석법도 개발 중이다”고 밝혔다.

그림3. 논문 표지(후면)_실제 뇌의 환경을 모사하여 만든 3차원 세포칩 안에서 약물의 효능 및 전달 과정 실시간 확인

사진. 연구자 사진_(왼쪽부터) KBSI 김정아 박사(공동교신저자), 홍수현 연구원(제1저자, KBSI)

 이번 연구는 KBSI 분석과학 연구장비개발사업과 한국연구재단 “이공학 개인기초사업”, “중견연구사업”, “선도연구센터사업(ERC)”의 지원으로 수행되었으며, 의약학 분야의 세계적 권위의 학술지인 Theranostics誌 온라인판[논문명 : Inhibition of tumor progression and M2 microglial polarization by extracellular vesicle-mediated microRNA-124 in a 3D microfluidic glioblastoma microenvironment, IF=11.556, JCR 상위 6%,  홍수현(제1저자), 김정아(공동교신저자), 인천대 이원종(공동교신저자)]에 최근 표지논문으로 선정되었다.