건강하게 늙자!...지방세포의 노화 촉진 새 기전 규명 

 노화 연관 만성 대사질환 제어하는 신규 타깃 도출 

   KBSI-고려대-포스텍 공동연구, 노화연구분야 세계적 권위의 학술지 ‘Nature Aging’ 게재

그림1. 연구결과 요약 모식도_CRTC2 발현은 노화에 의해 증가되며, 이는 BCAA 이화작용의 억제 및 mTORC1 활성 증가로 이어져 

세포노화를 촉진함. 그 결과 TNFα 및 IL-1β 등 SASP 분비를 증가시켜, 지방전구세포의 활성 감소 및 

노화에 따른 지방세포 기능 저하에 따른 대사 질환을 유발하게 됨을 최초로 밝힘.

 국내 연구진이 노화 연관 만성 대사질환을 유발하는 새로운 신호전달 경로를 밝혀 주목된다. 향후 지방세포를 활용한 항노화, 면역증진, 항염증을 위한 치료제 개발은 물론, 해당 기전을 활용한 다양한 응용기술 개발에 탄력이 붙을 것으로 기대된다. 

한국기초과학지원연구원(원장 양성광, 이하 KBSI)은 서울서부센터 황금숙 박사 연구팀이 고려대학교(총장 김동원, 이하 고려대) 생명과학부 구승회 교수, 포스텍 생명과학과 김종경 교수 연구팀과 공동으로, “노화에 의한 분지사슬 아미노산(BCAA)* 대사경로의 저하가 지방세포의 기능 이상 및 만성 대사질환을 유발하는 새 기전을 알아냈다”고 25일(화) 밝혔다.  

 * BCAA(Branched-chain amino acid) : 지방족 분지 곁사슬을 가지고 있는 아미노산으로 leucine, isoleucine, valine을 통칭

지방조직은 에너지 대사 조절의 핵심 기능을 수행한다. 특히, 세포노화는 지방조직을 구성하는 지방세포, 지방전구세포 및 다양한 면역세포들에서 일어나며, 이들이 분비하는 다양한 물질(SASP*)들이 노화 촉진과 지방조직의 기능 저하를 유발한다. 그결과, 간이나 근육세포에 지방 축적 및 인슐린 저항성 증가에 따른 대사질환을 유발해 건강수명을 감소시킨다.

 *SASP(Senescence associated secretory phenotype) : 노화 연관 분비 표현형

지난 연구에서 간에서의 CRTC2 과활성화가 인슐린 저항성 및 지방간과 비만을 유도함을 밝혔었다. CRTC2는 DNA와 결합해 유전 정보의 스위칭 역할을 하는 CREB의 전사도움 인자로서, 이의 기능과 기전에 대한 규명은 오래 전부터 많은 과학자들의 연구 목표가 되고 있다. 하지만, 지방세포에서의 CRTC2가 노화 및 지방조직 기능에 미치는 영향에 대한 연구결과는 보고되지 않았다.  

이번 연구에서 공동연구팀은 노화에 따른 지방세포에서의 CRTC2 증가가 세포노화를 촉진해, 궁극적으로 지방조직의 기능 상실 및 노화 연관 만성 대사질환의 원인이 됨을 최초로 확인했다.

지방조직에서 CRTC2는 지방세포 분화의 핵심 인자인 PPAR gamma의 발현을 낮춰서 BCAA의 분해를 저해하며, 이는 결국 성장인자, 영양소 등 여러 자극들을 통합해 성장 및 대사를 조절하는 mTOR complex 1(mTORC1)의 활성을 증가시킨다는 것을 대사체 유전체 통합 분석을 통해 밝혀냈다. mTORC1의 과활성은 세포노화를 유발하고, 미토콘드리아의 항상성을 저하시켜 노화를 촉진한다. 

노화 생쥐의 지방세포에서는 SASP, 특히 염증성 사이토카인인 IL-1beta 및 TNF-alpha의 분비가 증가되며, 이는 지방전구세포의 분화능 억제 및 면역세포 조절을 통해 지방세포 리모델링을 유도함을 단일세포 전사체 분석을 통해 확인했다. 

그림2. 노화 및 CRTC2 지방세포 특이적 결손에 따른 대사표현형_(A) CRTC2 지방세포 특이적 유전자 적중 생쥐(CRTC2 AKO)는 노화에 의해 유발되는 내당능저하, (B) Fat mass 증가 현상이 억제되는 것을 확인함. 또한, (C) 간 및 지방조직에의 노화에 의한 지방축적 현상도 CRTC2 AKO 생쥐에서는 개선효과가 크게 나타남을 확인함

특히, CRTC2를 지방세포에서 제거한 생쥐에서는 BCAA-mTORC1 축의 활성화가 제한되어, 궁극적으로 노화에 의한 만성 대사질환 유발이 억제되는 것을 밝히게 됐다. 이는 CRTC2 또는 BCAA 분해 조절을 통한 노화 현상 억제가 가능함을 시사한다. 

사진. 연구자 사진_(왼쪽부터) KBSI 황금숙 책임연구원(공동교신저자), 고려대 구승회 교수(공동교신저자), 포스텍 김종경 교수(공동교신저자)

고려대 구승회 교수는 “이 연구는 융합 오믹스 최신 기술을 활용, 노화에 의한 CRTC2의 지방세포에서의 증가가 BCAA 분해 억제를 통해 세포노화 및 대사질환을 유발하는 핵심 인자임을 최초로 밝혔다”며, “따라서, 지방세포에서 선택적으로 CRTC2를 억제하거나 PPAR gamma를 활성화시키게 되면, 노화 억제 및 건강수명 연장의 효과를 기대할 수 있다”고 연구의 의의를 설명했다. 

KBSI 황금숙 박사(현 부원장)는 “본 연구는 대사체 프로파일링 분석과 동위원소 추적 대사흐름 분석 등 최신 분석과학 신기술을 통해 지방세포의 노화 대사경로를 밝힌 성과”라며, “향후에도 KBSI가 보유한 최첨단 선도연구장비 플랫폼을 활용해, 노화 및 난치성 질환 등 국가·사회적 현안 해결을 위한 연구를 확대해 나가겠다”고 밝혔다.  

본 연구결과는 KBSI 첨단장비기반 멀티오믹스 빅데이터 융합플랫폼 구축사업, 과학기술정보통신부․한국연구재단 국가마우스표현형 분석기반구축사업 및 중견연구자사업의 지원으로 수행됐으며, 노화연구분야 세계 최고의 국제학술지인 네이처 에이징(Nature Aging, IF=16.6)에 런던 현지시각 7월 24일자 논문으로 게재됐다.